图 人类膝关节OA进展过程中自上而下和自下而上的双向软骨钙化过程及机制

在国家自然科学基金项目（批准号：T2121004、31830029、82002271、81902187）资助下，浙江大学欧阳宏伟教授课题组，首次从物质分子组装、微纳结构及微观力学等多学科角度揭示了膝关节骨关节炎（osteoarthritis，OA）发展中自上而下和自下而上的双向钙化关节软骨层的病理机制，自上而下钙化是指关节面处发生从关节腔向关节面的渐变式钙化，自下而上钙化是指骨软骨交界处发生软骨下骨向关节软骨层的跳跃式钙化形成“骨-软骨-钙化软骨”的三明治特征。相关成果以“骨关节炎发展中软骨的位置和阶段特异性钙化（Stage-specific and location-specific cartilage calcification in osteoarthritis development）”为题发表在《风湿病年鉴》（Annals of Rheumatic Diseases）杂志上。论文链接为：https://ard.bmj.com/content/early/2022/10/19/ard-2022-222944。

骨关节炎（OA）是最普遍的膝关节疾病，致残率极高。软骨病理性钙化极大地推动了OA进展，但目前对OA发展过程中软骨的病理性钙化过程，包括早期矿物的成核、晶体的生长及成熟，及其如何推动OA进展都知之甚少。没有药物及治疗方案可以预防OA软骨组织的晶体沉淀或溶解软骨中形成的晶体。因此，探索软骨病理性钙化过程及机制可以为OA的病理性钙化治疗提供潜在靶点及方向。

欧阳宏伟教授团队从物质科学角度出发，利用多种高分辨材料学表征手段，发现软骨的病理性钙化发生于极早期OA，并呈现自软骨表面的自上而下和钙化软骨的自下而上的双向软骨病理性钙化过程（图）。在OA早期出现的自上而下钙化，始于软骨表面损伤处及纤维化区域，并形成球形纳米颗粒；在晚期OA软骨中矿物质为纤维及致密组装结构，并进一步侵入深层软骨。OA早期的自下而上的钙化始于钙化软骨处出现的特征性三明治钙化结构，潮线附近的酸性物质及肥大软骨细胞会促进这一特征结构形成。随着OA的发展，钙化软骨处的三明治钙化结构融合，钙化软骨区域增厚，进一步向上层软骨入侵。与正常样本相比，OA早期的钙化软骨的晶体结晶性增加，力学性能提高，而OA晚期的钙化软骨呈现完全相反的趋势。这种差异可能归因于钙化软骨处由肥大软骨细胞调控的不同晶体成核方式，OA早期为基质囊泡成核，OA晚期为碳酸盐成核。

基于OA发展过程中的双向钙化软骨机制，未来可以开发预防病理性钙化的针对性疗法。对于关节表面自上而下的钙化，可以开发通过抑制软骨细胞的转分化和降低滑液中Ca²⁺和PO₄^3-离子浓度来防止晶体的早期形成及生长。对于钙化软骨处自下而上的软骨钙化，需要设计调控细胞代谢活动的治疗策略。

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