遗传药理学4. 遗传药理学的发展现状现代生命科学技术的迅猛发展使遗传药理学和个体化用药的发展进程大大加速，现在，遗传药理学研究者们不仅可以通过临床观察和相关检测手段，找出可能的药物作用相关基因（受体），而且能够通过对药物作用相关基因（受体）进行检测来筛选药物治疗对象，调节药物剂量，提高治疗效果

如广泛用于预防血栓栓塞的抗凝药物华法林药理作用复杂，很小的剂量－反应变化也可导致血栓或出血，不同个体及种族用药剂量可相差 20 倍

对其中遗传因素进行研究发现，维生素 K 环氧化物还原酶复合物 1 基因（VKO-RC1）的多态性可以解释华法林用药剂量 1/3 的遗传因素的影响，联合细胞色素 P450 酶（CYP450）2C9 多态性可以解释患者之间 50%的剂量个体差异，目前美国FDA 已经批准华法林处方信息更改为推荐根据人类基因信息检测结果选择合理的给药剂量

但对于大部分药物，遗传药理学还仅限于研究阶段，研究最多的内容是药物代谢酶，尤其是CYP450 基因多态性对药物代谢的影响，此外还有关于药物转运蛋白、药物效应基因以及药物不良反应方面的研究

4.1 细胞色素 P450 酶（CYP450）基因多态性CYP450 是一组涉及到许多内外源性物质代谢的混合功能氧化酶，位于细胞内质网膜和肾上腺皮质线粒体中，根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度可将CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体 3 级， 例 如 CYP3、CYP3A、CYP3A4

其中 CYP3A4 亚族参与约 50%药物的代谢，CYP2D6 是最具有多态性的酶系，CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 基因多态性是遗传药理学的热点内容

4.2 其他代谢酶4.2.1 N- 乙酰转移酶（N-acetyltransferase， NAT）NAT 是体内催化乙酰化反应的酶，在异烟肼、普鲁卡因酰胺、咖啡因、柳氮磺吡啶、磺胺类药物等药物的代谢中发挥重要作用

NAT 在体内有 NAT1 和 NAT2 两种同功酶，约有 15 种等位基因突变，其基因多态性可导致快代谢型和慢代谢型两种代谢方式，慢代谢型个体代谢药物速度与快代谢型可相差 10 倍，血药浓度维持时间明显延长，异烟肼、柳氮磺吡啶的不良反应在慢代谢型个体更为常见

慢代谢型出现的几率与种族有关，在美洲白人和黑人中大约是50%，在北欧是 60% ~ 70%，但在东南亚却只有 5% ~ 10%

4.2.2 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate re-ductase， MTHFR）MTHFR是叶酸代谢过程中的关键酶，与甲氨蝶呤的代谢和疗效密切相关

MTHFR 有多种基因亚型，其中引起 MTHFR 酶活性降低的两种常见亚型为C677T及A1298C

C677T 亚型与甲氨蝶呤毒性增加，不良反应导致的治疗中止风险增加有关

接受 CMF（环磷酰胺 + 甲氨蝶呤 + 5-Fu） 治疗的乳腺癌患者中严重骨髓毒性的发生率与 C677T 改变有关

4.2.3 胸苷酸合成酶 （TS）和二氢嘧啶脱氢酶 （DPD）二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是 5- 氟尿嘧啶主要代谢酶，相对于普通人群，在 1% ~ 3%的癌症患者中，使用可以明显降低 DPD 活性的药物，可使严重的药物毒性反应增加

有研究发现肿瘤组织中胸苷酸合成酶（TS）基因高表达和 TS高含量者对 5- 氟尿嘧啶（FU）的治疗反应率较低，分析肿瘤组织中 TS 基因多态性，联合 TS 蛋白或 m RNA 表达水平有助于预测患者对氟尿嘧啶类制剂的反应

4.3 药物转运蛋白P- 糖蛋白是一种穿细胞膜的流出泵，在体内将亲脂性的底物药物泵出细胞，参与多种药物在体内的主动转运过程，如蒽环类药、免疫抑制剂、钙离子拮抗剂、蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素等

P- 糖 蛋 白 由 多 耐 药 基 因 1(MDR1)编码，多耐药基因 1(MDR1)有 50 种以上的 SNPs，其中在 2677 和 3435 位点的突变与 P- 糖蛋白的表达或功能有关

MDR1 多态性决定了 P- 糖蛋白在体内的表达水平及功能，有关其在药物代谢动力学方面对临床治疗效果影响的文献报道有不同的研究结果

Yamauchi 等发现MDR1在碱基序列 2677 处的变异与他克莫司的神经毒性相关

Siddiqui A 等发3435CC 基因型个体 P- 糖蛋白表达及活性明显增强，且难治性癫痫的比例显著增高

vonAhsen、Hesselink、Goto等 的 研 究 结 果 显 示 MDR1亚型 C3435T 与环孢素、他克莫司血药浓度可能有关

Virgil E G 等人研究认为 MRP 高表达的非小细胞肺（NSCLC）患者采用辅助化疗疗效较差，可用于预测患者治疗效果

其他药物转运相关蛋白有多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌相关蛋白（BCRP）等

4.4 药物效应基因除药物代谢酶，药物的靶分子/受体及信号传递过程中的分子对药物疗效差异也起着重要的作用，如与风湿病药物治疗有关的肿瘤坏死因子（TNF），Mugnier 等发现携带 G/G 亚型的患者对英夫昔单抗治疗的反应明显优于A/A 或 A/G 亚型携带者

对于抗精神病药物，目前认为5-HT2A受体基因 T102C 多态性和 DRD2Tagl A 多态性与氯氮平、氟哌啶醇的临床疗效相关

SCL6A4 启动子的短序列多态性、色氨酸羟化酶 A218C 的多态性与氟伏沙明和帕罗西汀的疗效相关

4.5药物不良反应伊立替康（开普拓）是用于结直肠癌根治术后的化疗药物，在体内经尿苷二磷酸葡萄糖甘酸转移酶 1A1（UGT1A1）催化的糖化反应速率转化为活性更强的代谢产物 SN-38，该药的主要毒副作用是腹泻和骨髓抑制，由于代谢酶的基因多态性（活性相差最高达50 倍），表现出不同强度的毒副作用

美国 FDA 要求在药品说明书中标明 UGT1A1 与毒副作用有关，对于﹡28/﹡28 基因型患者降低给药剂量，避免出现高度中性粒细胞减少症的风险

在该药的中文说明书中未提及基因型的影响，可能与该基因突变在亚洲人种较少见有关

卡马西平是临床常用的抗癫痫药，可引起Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）的严重不良反应，该病在白种人发生率仅为 0.01% ~ 0.06%，在亚洲国家出现概率大约要高10倍

近年发现，HLA-B*1502 型基因与SJS/TEN有关，携带该基因的亚裔 100% 发生 SJS/TEN，2007年12月12日，美国 FDA 发布信息，要求在卡马西平治疗前应进行 HLA-B*1502 等位基因检测，检测结果呈阳性的患者不宜使用卡马西平

硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）主要参与 6- 巯基嘌呤及其前体药物硫唑嘌呤的代谢，其活性缺乏将导致硫鸟嘌呤在体内蓄积，引起严重的骨髓抑制的不良反应

该酶约有 11 种突变的基因亚型，其中 TPMT*2、TPMT*3A、TPMT*3C 是常见的 3 种导致TPMT 酶活性降低的基因亚型，美国黑人 、非洲人及东南亚人主要是 TPMT*3C，欧洲人及美国白人则以 TPMT*3A为主，亚洲人突变几率低，已发现的是 TPMT*3A

TPMT酶活性是应用 6- 巯基嘌呤或硫唑嘌呤化疗时发生严重白细胞减少的决定因素，根据 TPMT 基因多态性的不同调整硫唑嘌呤的治疗剂量可以有效减少治疗费用及降低不良反应的发生

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