“停药后易复发”是银屑病临床治疗中悬而未决的重要科学问题。进一步探索银屑病的发病新机制，筛选安全有效且延长复发时间的治疗新靶点、新候选药物分子具有重要意义，而蕴含生物活性的天然小分子化合物是寻找药物靶点的重要工具之一。12月20日，上海交通大学附属第一人民医院临床研究院王宏林教授团队在Nature Communications上发表了题为“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”的文章，王之凯博士生为第一作者。该研究发现，天然小分子化合物L-薄荷醇能够靶向角质形成细胞中的转录因子HES1，恢复蛋白磷酸酶6（PP6）的蛋白水平，并且对类银屑病皮肤炎症具有一定治疗效果，有望为银屑病提供潜在的治疗靶点。

在前期的研究中，作者发现PP6的表达水平在银屑病角质形成细胞中明显降低，并且PP6的缺失会引起小鼠自发类银屑病的皮肤炎症，说明PP6在银屑病中发挥重要作用，提示恢复角质形成细胞PP6或可成为治疗银屑病的有效手段。通过表型筛选，作者发现L-薄荷醇能够上调炎症环境下角质形成细胞中PP6的蛋白水平，并且对咪喹莫特（IMQ）诱导的类银屑病动物模型具有显著的治疗效果。

为探究L-薄荷醇上调PP6的机制，作者使用药物亲和反应的靶点稳定性技术(DARTS)，发现HES1是L-薄荷醇的直接作用靶点。与健康人相比，HES1在银屑病患者的表皮中显著降低，而L-薄荷醇能够通过抑制蛋白酶体降解的方式，稳定角质形成细胞中HES1的蛋白水平。此外，HES1在角质形成细胞中的缺失会加重IMQ诱导的类银屑病皮肤炎症，而HES1的过表达则具有抑制炎症的效果。在机制上，HES1作为一种转录因子，能够结合下游基因IGBP1的启动子区域，并促进IGBP1的转录。而IGBP1是PP6的互作蛋白，能够减少PP6相互作用的E3泛素连接酶CHIP，并降低PP6的泛素化水平，可为银屑病提供潜在的治疗靶点。

附属一院王宏林教授团队长期以来一直从事银屑病的免疫学机制与治疗新靶点的研究，取得了大量原创性科研成果。包括发现RNA病毒可感染诱发银屑病的发生发展、发现选择性抑制T17分化的候选药物小分子、成功实施靶向感觉神经治疗银屑病等。这些成果受到国内外专家学者的广泛关注和高度评价，在Immunity, Science Advances, EMBO Molecular Medicine, Nature Communications等权威期刊上发表65篇学术论文，并获得国家发明专利7项、PCT专利3项。研究团队自2009年组建以来，先后获得科技部重大研发计划、国家自然科学基金杰出青年基金项目、国家自然科学基金原创探索项目、国家自然科学基金重点项目等共20余项国家级、省部级基金资助。

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