长孙无忌辅佐高宗贞观二十三年（649年），李世民病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政

 李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭

长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止

长孙无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安

 六月，李治继位，史称唐高宗

长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政

当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，李治都优先采纳

 曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，李治立即下令将其处斩

 永徽四年（653年），李治命长孙无忌审理房遗爱谋反案

吴王李恪名望素高，拜司空，因为储位之争与长孙无忌有旧怨

长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反

二月，房遗爱等人被处斩

李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭

”江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南

 永徽五年（654年），李治欲废黜王皇后，立武昭仪（武则天）为皇后

他担心大臣不从，便与武则天到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命长孙无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示长孙无忌

长孙无忌却假装不明白李治的意思，顾左右而言他

李治怏怏而归

后来，武则天的母亲杨氏多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被长孙无忌正色拒绝

 永徽六年（655年），李治决定废后，召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良入内殿商议

李勣称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对

长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良

 但李治最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后

武则天因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己，对他怀恨在心

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