韦安石担任宰相久视元年（700年），韦安石改任文昌右丞

是年十月，韦安石拜相，担任鸾台侍郎、同平章事，兼任太子左庶子

 长安三年（703年），韦安石担任神都留守，兼管吏部、刑部二部尚书事务，后与崔神庆一同担任皇太子李显的侍读

 长安四年（704年），韦安石代理纳言之职， 后又代理尚书左丞

当时，武则天的男宠张易之、张昌宗兄弟恃宠专权

韦安石却数次当面折辱二张，甚至上表检举其罪状

武则天只得命韦安石与夏官尚书唐休璟进行审讯，但不等审讯结束，便将他调离朝廷，外放为扬州长史

 神龙元年（705年），李显复位，史称唐中宗

韦安石被征拜为刑部尚书，后改任吏部尚书

是年五月，韦安石接替张柬之，担任中书令，第二次被拜为宰相

他还兼任相王府长史，获封郧国公，食实封三百户

 神龙二年（706年），韦安石再次罢相，担任户部尚书

 景龙三年（709年），韦安石第三次升任宰相，担任侍中，监修国史

 景龙四年（710年），唐中宗暴崩，遗诏中命皇弟李旦辅政

韦皇后连夜召宰相、亲信等十九人入禁中，商议篡改遗诏，削去李旦的辅政之责

宰相之中只有苏瑰表示反对，韦安石等人皆一言未发

不久，李隆基发动唐隆政变，诛杀韦皇后及其党羽，拥立父亲李旦即位，史称唐睿宗

 韦安石被免去宰相之职，改授太子少保，改封郇国公

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