房琯担任宰相755年（天宝十四载），房琯被征回朝中，担任左庶子，后改任宪部（即刑部）侍郎
756年（天宝十五载），安史叛军进逼长安，唐玄宗抛下百官逃往蜀地
房琯得知后，与张均、张垍兄弟连夜追赶
到达长安城南十数里的山寺时，张均兄弟因家眷还留在城中，不肯继续前行，只有房琯独自继续追赶
七月，房琯在普安郡追上唐玄宗，当日便被任命为文部（即吏部）尚书、同中书门下平章事，成为宰相
到达成都后，又加银青光禄大夫
当时，太子李亨在灵武被群臣尊为皇帝，是为唐肃宗，并遣使入蜀，通报唐玄宗
唐玄宗遂退位为太上皇，命房琯与左相韦见素、门下侍郎崔涣前往灵武，正式册封唐肃宗为皇帝
十月，房琯在顺化郡（今甘肃庆阳）拜见唐肃宗，陈述玄宗让位之意，并提及当前形势，言辞慷慨
唐肃宗认为房琯素有盛名，对他倾心相待
房琯也自负才华，以天下兴复为己任，对行在政务进行决断
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