遗传药理学2.遗传药理学下临床用药模式的变革和意义2.1临床用药模式人类医学的临床用药模式发展至今大致经历了三个不同的阶段, 前两个阶段分别是经验用药阶段和循证用药阶段, 第三个阶段是国际上刚刚兴起的以遗传药理学为指导的个体化用药阶段

2.1.1经验用药(experience medicine)是指医生根据自己的实践经验和高年资医师的指导、教科书上的研究报告依据来给患者用药, 这种以经验为主的传统用药模式实践的结果, 使一些患者从理论上推断可能服用某种药物有效, 而实际上无效甚至可能对患者造成伤害

本质上来说, 经验用药实际上是对临床用药现象的分析与综合2.1.2循证用药(evidence based medicine)是指对患者的药物治疗方案应在现有最好的临床研究依据基础上作出, 同时也重视结合个人的临床经验

循证用药模式是以大样本、多中心、随机、双盲临床试验的研究结果为基础, 是对经验用药模式的巨大改进, 然而从本质上来看, 循证用药模式仍然是一种放大的科学群体经验, 对于发生率极低的罕见药物反应或者特异质反应难以做出本质上的解释

2.1.3个体化用药(personalized medicine)是临床用药模式发展的最新阶段, 是人性化、科学化的临床用药模式新理念的一次本质飞跃,它拒绝经验和推测, 医生将首先解读病人的遗传基因编码,根据其特定的基因型对病人可能出现的用药情况作出科学而不是臆断的预测, 然后给予病人特定种类和特定剂量的药物进行治疗,取得最佳疗效的同时最大限度的避免药物毒副作用

个体化药物治疗为循证医学无法解释的药效学现象找到了答案

遗传药理学研究为提高临床药物疗效和降低药物不良反应提供了有力工具,是近年来临床医学以及新药研发中最活跃的领域

药物反应受多种因素影响, 而遗传因素是人一生中稳定的决定因素

如果异常药物反应和各种基因型组关系已明确, 完全可以按照遗传药理学的信息,指导选择药物品种以及给药剂量,以进行安全有效的治疗

早在1999年4月19日,美国华尔街日报头版题为“开创个体化药物治疗新纪元———依据个体基因型确定药物类别和药物剂量”的报道, 呼唤进行药物治疗模式新的变革, 这也必将成为未来药物治疗的美好蓝图

2.2临床用药模式的变革从按体重、性别、体表面积等给药和到按遗传敏感性个体化给药,直接导致了临床用药模式的变革

经过50年遗传药理学的迅速发展,遗传基因给人类用药模式带来的巨大变革，主要体现在以下方面:(1)所有的药物反应均因人而异, 所有的药物效应均受基因影响;(2)多种药物代谢酶的活性受单基因的遗传多态性(包括编码区单核苷酸突变、基因缺失、多拷贝重复序列和调节区突变)的影响, 如CYP450酶(CYP2D6 和CYP2C19)、N-乙酰转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶等

携带以上单基因突变的个体服用正常剂量药物后发生毒副作用的风险或治疗无效的可能性较大;(3)药物转运体和靶点(如受体、离子通道、生长因子等)对于药物反应个体差异的作用日益受到重视;(4)恶性肿瘤病人中某些亚群体仅在携带某些靶点的敏感突变(如表皮生长因子受体EGFR之对于抗癌药物吉非替尼)时对化疗药物有效;(5)大多数药物的作用受多因素的影响,也就是受到多基因和多环境因素的共同作用;(6)药物相关基因多态性多数存在明显种族差异,如N-乙酰转移酶基因多态性;(7)检测药物效应预测基因的遗传特征(如抑郁症和恶性肿瘤的药物基因检测)对临床疗效的影响, 目前基本上仅限于医学研究中心,真正应用于临床的还很少

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