遗传药理学1. 遗传药理学的诞生与发展遗传药理学起源于19 世纪末—20 世纪初
1898 年, 英国St Bartholomew' s 医院内科医生Archibald Garrod 致力于尿色素成分的研究, 他发现个别病人服用一种叫做索佛拿的镇静催眠药可导致卟啉病和尿黑酸症, 并且发现这种异常药物反应在具有血缘关系的亲属身上发病率明显高于非亲属个体, 于是第一个提出这种罕见的药物反应具有“先天决定性”, 并且结合“孟德尔遗传定律”认为卟啉病和尿黑酸症为单基因遗传的异常药物反应
1902 —1913 年, 英国另一位杰出的生物学家Bateson W 证实Garrod 发现的药物反应为隐性遗传
Garrod 于1908 年首次提出“化学异质性”一词, 在他的一段文章中曾经这样记录:“对于任何一种经口或其他途径进入身体的毒物, 人体有抵御并将其分解消除的天然屏障
任何一种有活性的药物如果剂量过大都会成为毒药, 然而某些人对于大多数人可耐受的正常药物剂量可表现出毒副作用, 还有些人对于大多数人效果很好的药物剂量表现出超乎寻常的耐受性
”这是首次具有高度预见性的文字对遗传药理学现象作出描述
1.1遗传药理学研究的首个实例:味盲实验 世界上首个遗传药理学实验并非针对某种药物, 而与尝试某种化学物质产生的不同味觉有关
苯硫脲原本是人们为寻找蔗糖替代物而人工合成的一种化学晶体, 在实验中Fox AL 观察到一部分人尝苯硫脲时抱怨味道是苦的, 而另一部分受试者说味道很淡或者说象“沙子” 一样根本没有什么味道[ 6]
Synder LH 敏锐地注意到了这个现象, 他难以置信地完成了一项涉及800个家庭的大型研究, 最终发现这种所谓的味觉障碍呈常染色体隐性遗传, 并且在不同地域或种族间发生率有差别[ 7]
该实验成为后来遗传药理学研究的雏形,它第一次揭示了人类对化学物质的反应呈现遗传多态现象, 同时也是有关化合物反应种群差异的最早历史记录
1. 2 20 世纪50 年代遗传药理学史上的里程碑事件 遗传药理学作为一门独立学科出现是在上世纪50年代
新技术的出现使研究者有了新的手段检测酶活性和药物的代谢产物, 并观察药物的反应
直到50年代末期, 三个著名的实验应证了遗传药理学的先驱Garrod在50年前的伟大预言:酶活性的个体差异是造成药物不良反应的重要原因
Alf Alving 和他的同事在第二次世界大战期间曾用伯氨喹给士兵治疗疟疾, 白人士兵绝大部分人安全而有效, 却有高达10 %的黑人士兵服用相同剂量的伯氨喹后出现急性溶血危象
后来被证实造成这种现象的原因是体内葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PD)缺乏, 影响了红细胞的变形能力
有些病人吃了蚕豆后出现的溶血也是由于G6PD 的缺乏引起, 这些人通常具有相似的遗传背景, 多见于地中海民族的后裔
1956年,Carson等发现造成该G6PD 缺陷的位点位于X染色体,且发生率非常高, 粗略估计约4 亿左右的人至少携带135 个G6PD 基因突变位点中的一个,面临着药物性溶血的风险
第二个实例关于琥珀酰胆碱(一种肌松药),临床上常用其合并手术麻醉
一般琥珀酰胆碱所致的肌肉麻痹只能维持几分钟,但个别人可延长到1h,甚至面临呼吸暂停的危险
Kalow和Genest于1957 年证实对琥珀酰胆碱的异常反应是由常染色体隐性遗传引起的血清胆碱酯酶的低亲和力所致,而并非胆碱酯酶含量绝对不足
遗传缺陷引起药物转化异常最著名的研究是Evans等于1960年报告的关于乙酰化代谢多态性的研究, 异烟肼用于治疗结核病时可将患者明显区分为慢、快代谢者
直到30年后,研究者终于证实其机制是由位于8号染色体的N-乙酰转移酶2 基因突变所引起
该项关于异烟肼代谢率快慢受遗传控制的研究成为遗传药理学史上的一项经典研究
这一研究至今仍为研究药代动力学遗传性状的模板
1.3遗传药理学发展史上的重要事件1953 -1954 年Bö nicke 等发现异烟肼的乙酰化代谢可区分为快代谢者和慢代谢者；1956 年伯氨喹引起的溶血与红细胞的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶遗传缺陷有关；1957 年Kalow 和Staron 发现琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关；1959 年Vogel 首次提出“遗传药理学”；1962 年Kalow 发表第一本遗传药理学专著:Pharmacogenetics-Heredity and the Response to Drugs；1985 年PCR 技术使基因序列可呈指数扩增, 遗传药理学研究方法和技术手段获得飞跃；1989 年周宏灏在《新英格兰医学杂志》首次报道东西方人群普萘洛尔代谢和效应的种族差异；1997 年“ 药物基因组学” 一词首次在文献中出现；2001 年第一张人类基因组序列草图正式发表；2003年基因组HapMap 计划启动, 旨在提供单倍型模块数据;人类基因组序列基本完成
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