人类基因组计划治疗疾病在过去的世纪里,制药产业很大程度上依赖于有限的药物靶来开发新的治疗手段
最近的纲要列举了483个药物靶被看作是解决了市场上的所有药物
知道了人类的全部基因和蛋白质将极大的扩展合适药物靶的寻找
虽然,仅仅人类的小部分基因可以作为药物靶,可以预测这个数目将在几千之上,这个前景将导致基因组研究在药物研究和开发中的大规模开展
一些例子可以说明这一点:⑴神经递质(5-HT)通过化学门控通道介导快速兴奋响应
以前识别的5-HT3A受体基因产生功能受体,但是比在活体内有小得多的电导
交叉杂交实验和EST分析在揭示已知受体的其他同源体上都失败了
然而,通过对人类基因组序列草图的低要求检索,一个推定的同源体被识别,在一个PAC克隆中第11号染色体长臂上
同源体显示在纹状体、尾状核、海马中表达,全长cDNA随后得到
这个编码胺受体地基因,被命名为5-HT3B
当与5-HT3A组合成异二聚体中,它显示负责大电导神经胺通道
假定胺途径在精神疾病和精神分裂症的中心作用,一个主要的新的治疗靶的发现是相当有兴趣的
⑵半胱氨酰基白三烯的收缩和炎症作用,先前认为是过敏反应的慢反映物质(SRS-A),通过特定的受体介导
第二个类似的受体,CysLT2,使用老鼠EST和人类基因组序列的重组得到识别
这导致了与先前识别的唯一的其它受体有38%氨基酸一致性的基因的克隆
这个新的受体,显示高的亲和力和几个白三烯的结合,映射在与过敏性哮喘有关的第13号染色体区域上
这个基因在气道平滑肌和心脏中表达
作为白三烯途径中抗哮喘药物开发中一个重要的靶,新受体的发现有明显的重要的作用
⑶ Alzheimer疾病在老年斑中有丰富的β-淀粉样物沉积
β-淀粉样物由前体蛋白(APP)蛋白水解生成
有一个酶是β位 APP裂开酶,是跨膜天冬氨酸蛋白酶
公共的人类基因组草图序列计算机搜索最近识别了BACE的一个新的同源序列,编码一个蛋白,命名为BACE2,它与BACE有52%的氨基酸序列一致性
包含两个激活蛋白酶位点和象APP一样,映射到第21条染色体的必须Down综合症区域
它提出了问题,BACE2和APP过多的拷贝是否有功于加速Down综合症病人的脑部β-淀粉样物沉积
给出了这些例子,我们在基因组序列中进行系统的识别传统药靶蛋白质的旁系同源体
使用的靶列表在SwissPrott数据库中识别了603个入口,有唯一的访问码
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