新闻网讯（通讯员彭伟）8月26日，国际学术期刊Immunity（《免疫》）在线发表武汉大学免疫与代谢前沿科学中心、中南医院医学研究院、泰康生命医学中心宋威课题组关于癌症恶液质致病机理的研究成果。

论文题为“Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of organ wasting”（《肾脏NF-κB活化通过破坏尿酸代谢来增加肿瘤相关死亡率，且不依赖于器官消耗》）。武汉大学免疫与代谢前沿科学中心博士生陈羽臣为第一作者，宋威为通讯作者。武汉大学普颖颖教授、刘勇教授、舒红兵院士，上海巴斯德研究所潘磊教授，湖南师范大学翟宗昭教授，美国BUCK研究所Pankaj Kapahi教授，都对本工作提供了重要支持。

癌症恶液质（cancer cachexia）或肿瘤诱导的宿主消耗（host wasting）是一种系统性的代谢综合症，伴随着体重降低（包括脂肪和肌肉的流失）、高血糖和高死亡率，直接导致至少20%癌症病人的死亡。因其发病机理不明，目前全球缺乏有效的治疗手段，因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病”。通过小鼠和大鼠肿瘤模型，研究人员逐步发现恶性肿瘤可通过分泌蛋白，如IL-6、TNF-a、Activin A、LIF、 PTHrP等，直接促进宿主消耗。然而这些研究通常在无特定病原微生物条件下完成，因此忽视了环境中微生物以及宿主免疫反应的作用。

作为进化上保守的模式生物，果蝇近年来成为研究肿瘤诱导宿主消耗的理想模型。通过在果蝇体内诱导恶性肿瘤或者移植外源肿瘤，可完整的模拟癌症恶液质的表型，如脂肪流失，肌肉和卵巢萎缩，高血糖以及高死亡率等。利用果蝇恶液质模型，研究人员鉴定了一系列肿瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1、Upd3、Gbb等，分别通过insulin、MEK、Jak/Stat和TGF信号通路来远程破坏宿主器官代谢平衡，造成宿主消耗。与小鼠模型不同，果蝇直接与外界空气和微生物直接接触，因此在肿瘤存在的背景下，果蝇成为一个研究宿主-微生物相互作用十分理想的工具。

图1、yki^3SA荷瘤果蝇中IMD-NF-κB免疫通路和分泌蛋白ImpL2调控宿主死亡和消耗的模式图

在本课题中，研究人员通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki^3SA(人体YAP1同源物)，诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤，进而造成机体消耗和寿命缩短。利用该模型，研究人员发现yki^3SA肠道肿瘤可特异抑制肠道中肽聚糖识别蛋白PGRP-SC2的合成、造成机体细菌过度增殖和系统性IMD-NF-κB免疫信号的过度活化，从而导致果蝇死亡，但不影响机体能量消耗，首次表明荷瘤机体的消耗和存活率可以相互剥离。此外，他们进一步发现果蝇马氏管（Malpighian tubules，果蝇的肾小管组织）中IMD-NF-κB免疫信号活化导致尿酸堆积是造成yki^3SA荷瘤果蝇死亡的关键因素。之前课题组发现一种重要的肿瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通过肾脏尿酸代谢导致机体死亡（图1）。重要的是，大规模的人群队列研究也发现高血尿酸（>400 mM）是多种癌症患者死亡率的重要独立风险因子。

因此，该研究发现环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢是恶性肿瘤导致机体死亡的重要因素，且独立于目前已知的肿瘤相关的机体消耗，为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。鉴于生物体在自然界中不可避免地接触外在环境，因此外界微生物、肠道菌群、肾脏免疫反应和尿酸代谢实属“房间里的大象”（图2），会在肿瘤以及其他疾病发生发展中发挥重要的作用。

图2、外源微生物、机体免疫反应和尿酸代谢是癌症恶液质研究中“房间里的大象”

宋威课题组长期从事器官交流与免疫代谢调控的研究，主要集中在分泌蛋白介导肠道/肠道肿瘤远程调控机体重要器官的免疫与代谢平衡，其成果先后发表在Immunity、Cell Metabolism、Developmental Cell、PNAS等杂志上，为糖尿病、肥胖和癌症恶液质的发病机理提出了新的假说。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761322003570?dgcid=author

（编辑：肖珊）

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