苏瑰担任宰相706年（神龙二年），苏瑰进拜侍中，封淮阳县子，并充任西京留守

当时，术士郑普思在雍岐地区召聚党羽，密谋作乱，被苏瑰逮捕下狱

郑普思之妻第五氏深受韦皇后宠信，能随意出入禁宫

唐中宗特意下诏，命苏瑰释放郑普思

苏瑰不肯，再三进言，左仆射魏元忠也上表劝谏，郑普思最终被流放儋州（在今海南）

不久，苏瑰改任吏部尚书，进封淮阳县侯

 709年（景龙三年），苏瑰改任右仆射、同中书门下三品，进封许国公

不久，唐中宗打算到南郊祭天

国子祭酒祝钦明受韦皇后指使，上表皇帝，建议由皇后担任亚献、安乐公主担任终献

苏瑰认为此举不合礼制，在皇帝面前指责祝钦明

唐中宗虽知苏瑰所言有理，但最终还是同意了祝钦明的奏请

同年六月，苏瑰与唐休璟一同监修国史

 710年（景龙四年），韦皇后为篡夺皇位，毒死唐中宗

上官婉儿与太平公主起草遗诏，却让韦皇后临朝摄政，命相王李旦以太尉之职辅政

苏瑰与宰相韦安石、韦巨源、萧至忠、宗楚客、韦温等人被召入禁中，商议后事

宗楚客是韦氏党羽，道：“自古叔嫂不通问，太后临朝，相王不宜辅政

”苏瑰正色道：“遗诏乃先帝之意，岂能随意更改？”宗楚客大怒

最终，李旦被削去辅政之责，苏瑰则称病不肯上朝

不久，韦氏被诛，李旦继位，是为唐睿宗，进拜苏瑰为尚书左仆射

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