杨恭仁仕唐拜相当时，唐高祖李渊已在长安称帝，建立唐朝
武德二年（619年），魏州总管元宝藏归附唐朝，并捕获杨恭仁，将他送往长安
唐高祖与杨恭仁乃是旧交，对他非常礼遇，任命其为黄门侍郎，封观国公
当时，唐朝初定河西
杨恭仁因熟悉西北军情，被拜为凉州总管
他抚慰西北，使得葱岭以东的各部落倾心归附唐朝
唐高祖遂任命杨恭仁为宰相，授为纳言（后改称侍中），仍领凉州总管
武德五年（622年），突厥颉利可汗率军入侵凉州
杨恭仁虚张声势，多布疑兵，使得颉利可汗“惧而退走”
后来，瓜州刺史贺拔威拥兵作乱
杨恭仁招募勇士，急速行军，在叛军没有防备的情况下连克二城
他随后又将抓获的俘虏一律释放，以瓦解叛军的斗志
叛军果然感激杨恭仁的恩惠，绑缚贺拔威缴械投降
武德六年（623年），杨恭仁被召回长安，担任中书令，兼吏部尚书，仍遥领凉州军务
后来，杨恭仁又改任左卫大将军、鼓旗将军
武德九年（626年），唐太宗李世民即位
杨恭仁被免去宰相之职，调任雍州牧，并加授左光禄大夫，代理扬州长史
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